登革熱疫苗的現況    楊宏義

   根據世界衛生組織的報告，全球約有40億人口處於登革熱的威脅，每年感染登革熱的人數約4億，其中有症狀的人約1億，50萬為嚴重病例，死亡率因為醫療資源及病毒毒性強弱不等，可由小於1% 到約10%。目前地球上以蚊子為媒介的傳染病，登革熱的危險性已超越了瘧疾。這麼龐大的醫療商機，老早就吸引了跨國藥廠的注意，在經過多年的研究之後，許多廠牌已邁入第二期或第三期的階段。

新藥試驗的分期

   一種新藥或疫苗在上市之前，通常需要12-18年的研究，平均花費約10億美金，在報上常看到某藥進入某期的研究，其各期定義如下：

第一期: 研究者把新藥使用在20-100人身上，評估藥物的安全性，藥物的安全劑量並監測副作用。

第二期: 藥物給予約100-300人，評估其有效性及進一步的安全性。

第三期: 藥物給予至少1000-2000人以上 (更嚴謹的研究可能要數萬人)，證實其有效性，監視副作用，並且比較此藥與以往的治療方式，判斷此藥能否被安全的使用。

第四期: 此藥已可上市，但仍須繼續收集資料，包括不同族群的效果、短期及長期的副作用。

第一支在墨西哥上市的疫苗­­­­─Dengvaxia ( CYD-TDV)

    Dengvaxia 由巴斯德藥廠生產，為4價活疫苗，共需施打3劑，各間隔6個月。2015年12月邁入第4期，在墨西哥大規模使用，雖然世界衛生組織尚未正式認可。

   Dengvaxia 的第3期研究，共包括35000個案例，年齡為2-16歲，隨機以2:1的比例，分為疫苗組及安慰劑(不含任何藥物成分)組，以第1劑施打算起，共追蹤25個月。

   疫苗的有效性在施打3劑後1年，約為59.2%，防範重症登革熱的效益為79.1%。以不同的登革熱血清型區分，其有效性分別如下: 第1型--54.7%，第2型--43.0%，第3型--71.6%，第4型--76.9%，第2型誘發的免疫反應最差。曾經感染過登革熱或者年齡九歲以上，會有較好的抗體產生。

   有一點較令人擔心的是，在疫苗組的第三年，2-5歲族群1636人中有15人登革熱住院，安慰劑族群813人中只有1人住院，打了疫苗反而有7.45倍的風險成為重症 ? 此特殊族群仍需進一步研究。

TV003/TV005 (NIAID)

   美國國家衛生院(NIH) 管轄下的National Institute of Allergy and Infectious Disease ( NIAID) 研發出TV003及TV005 兩款疫苗，都是活的四價疫苗，TV003與TV005的差異在於TV005把其中的第2型劑量放大10倍，以獲得較好的免疫反應。

   一劑TV003誘發登革熱第1至第4型血清陽性率分別為92%、76%、97%及100%，TV005則為92%、97%、97%及97%。研究人員曾以21個大人施予TV003，20個施予安慰劑，6個月後讓這些人感染減毒的第二型病毒，疫苗組沒人有病毒血症或任何症狀，安慰劑組100%有病毒血症，80%有皮疹，20%

白血球降低，可見疫苗的效果驚人。

   TV003目前在巴西進行第3期的研究，施打的對象年齡為2-59歲，共召集了17000人，2/3給予疫苗，1/3給予安慰劑，此項研究約2年後即有結果，但完整的研究共要5年時間。

 TV005則在泰國做研究，施打的年齡下修為1-4歲族群。

誰是贏家?

   其他進行中的疫苗尚有日本武田的DENVAX活疫苗，GSK的TDENV不活化疫苗，默克的V180 subunit疫苗，Naval Medical Research Center的DIME 100 plasmid DNA 疫苗，但進度都不如先前介紹的疫苗。

   TV003 或TV005只需施打1劑，方便性大於Dengvaxia的3劑，誘發各型的抗體陽性率也勝於Dengvaxia，如果2018年即將發表的長期效益及副作用也優於Dengvaxia，合理的推論 ，全球市場將來會是TV003或TV005的天下了。

參考文獻:

1. Villar L, et al. Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in children in Latin America. N Engl J Med 2015; 372:113-23

2. Hadinegovo SR, et al. Efficacy and long-term safety of a dengue vaccine in regions of endemic disease. N Eng J Med 2015; 373:1195-1206

3. Schwartz LM, et al. The dengue Vaccine Pipeline: implications for the future of dengue control vaccine 2015; 33: 3293-98

4. National Institute of Allergy and Infectious Diseases. Experimental dengue vaccine protects all recipients in virus challenge study. Wednesday 16, 2016.