登革熱疫苗的現況    楊宏義

 

   根據世界衛生組織的報告,全球約有40億人口處於登革熱的威脅,每年感染登革熱的人數約4億,其中有症狀的人約1億,50萬為嚴重病例,死亡率因為醫療資源及病毒毒性強弱不等,可由小於1% 到約10%。目前地球上以蚊子為媒介的傳染病,登革熱的危險性已超越了瘧疾。這麼龐大的醫療商機,老早就吸引了跨國藥廠的注意,在經過多年的研究之後,許多廠牌已邁入第二期或第三期的階段。

                

新藥試驗的分期

   一種新藥或疫苗在上市之前,通常需要12-18年的研究,平均花費約10億美金,在報上常看到某藥進入某期的研究,其各期定義如下:

第一期: 研究者把新藥使用在20-100人身上,評估藥物的安全性,藥物的安全劑量並監測副作用。

第二期: 藥物給予約100-300人,評估其有效性及進一步的安全性。

第三期: 藥物給予至少1000-2000人以上 (更嚴謹的研究可能要數萬人),證實其有效性,監視副作用,並且比較此藥與以往的治療方式,判斷此藥能否被安全的使用。

第四期: 此藥已可上市,但仍須繼續收集資料,包括不同族群的效果、短期及長期的副作用。

 

第一支在墨西哥上市的疫苗­­­­Dengvaxia ( CYD-TDV)

    Dengvaxia 由巴斯德藥廠生產,為4價活疫苗,共需施打3劑,各間隔6個月2015年12月邁入第4期,在墨西哥大規模使用,雖然世界衛生組織尚未正式認可。

   Dengvaxia 的第3期研究,共包括35000個案例,年齡為2-16歲,隨機以2:1的比例,分為疫苗組及安慰劑(不含任何藥物成分)組,以第1劑施打算起,共追蹤25個月。

   疫苗的有效性在施打3劑後1年,約為59.2%,防範重症登革熱的效益為79.1%。以不同的登革熱血清型區分,其有效性分別如下: 第1--54.7%,第2--43.0%,第3--71.6%,第4--76.9%,第2型誘發的免疫反應最差。曾經感染過登革熱或者年齡九歲以上,會有較好的抗體產生。

   有一點較令人擔心的是,在疫苗組的第三年,2-5歲族群1636人中有15人登革熱住院,安慰劑族群813人中只有1人住院,打了疫苗反而有7.45倍的風險成為重症 ? 此特殊族群仍需進一步研究。

 

TV003/TV005 (NIAID)

   美國國家衛生院(NIH) 管轄下的National Institute of Allergy and Infectious Disease ( NIAID) 研發出TV003TV005 兩款疫苗,都是活的四價疫苗,TV003TV005的差異在於TV005把其中的第2型劑量放大10倍,以獲得較好的免疫反應。

   一劑TV003誘發登革熱第1至第4型血清陽性率分別為92%76%97%100%TV005則為92%97%97%97%。研究人員曾以21個大人施予TV00320個施予安慰劑,6個月後讓這些人感染減毒的第二型病毒,疫苗組沒人有病毒血症或任何症狀,安慰劑組100%有病毒血症,80%有皮疹,20%

白血球降低,可見疫苗的效果驚人。

   TV003目前在巴西進行第3期的研究,施打的對象年齡為2-59歲,共召集了17000人,2/3給予疫苗,1/3給予安慰劑,此項研究約2年後即有結果,但完整的研究共要5年時間。

 TV005則在泰國做研究,施打的年齡下修為1-4歲族群。

 

誰是贏家?

   其他進行中的疫苗尚有日本武田的DENVAX活疫苗,GSKTDENV不活化疫苗,默克的V180 subunit疫苗,Naval Medical Research Center的DIME 100 plasmid DNA 疫苗,但進度都不如先前介紹的疫苗。

   TV003 或TV005只需施打1劑,方便性大於Dengvaxia3劑,誘發各型的抗體陽性率也勝於Dengvaxia,如果2018年即將發表的長期效益及副作用也優於Dengvaxia,合理的推論 全球市場將來會是TV003或TV005的天下了。

 

參考文獻:

1. Villar L, et al. Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in children in Latin America. N Engl J Med 2015; 372:113-23

2. Hadinegovo SR, et al. Efficacy and long-term safety of a dengue vaccine in regions of endemic disease. N Eng J Med 2015; 373:1195-1206

3. Schwartz LM, et al. The dengue Vaccine Pipeline: implications for the future of dengue control vaccine 2015; 33: 3293-98

4. National Institute of Allergy and Infectious Diseases. Experimental dengue vaccine protects all recipients in virus challenge study. Wednesday 16, 2016.

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